Der Finanzplatz Mannheim ist nicht mehr führend wie um 1900, hat aber immer noch große Bedeutung insbesondere mit seinen Versicherungsunternehmen. Die Mannheimer Versicherungen und die Inter Versicherungsgruppe haben hier ihren Sitz. Eine der vier Unternehmenssitze der LBBW befindet sich in Mannheim, die Neue Rechtsschutz Versicherung unterhält ein zentrales Schadensbüro, die SV SparkassenVersicherung eine wichtige Niederlassung, die Ergo Versicherungsgruppe hat hier ebenfalls einen Standort. Die Nahrungsmittelbranche wird vertreten durch Südzucker, Birkel Teigwaren, die Privatbrauerei Eichbaum, der Pfalzmühle Mannheim (ein Unternehmen PMG Premium Mühlen Gruppe) sowie Bunge Deutschland (Öl- und Getreidesaatverarbeitung). Der Bauindustrie gehören Bilfinger und Diringer & Scheidel an, aus dem Bereich Handel ist Bauhaus und Engelhorn vertreten.

Der Verlag Edition-Panorama, bekannt geworden durch die Reihe New-York Vertical des Mannheimer Fotografen Horst Hamann und der Huber Verlag, Herausgeber u. a. des TätowierMagazin und der Bikers News, ist in Mannheim ansässig. Außerdem hatte früher das Bibliographische Institut & F. A. Brockhaus (Brockhaus, Duden, Langenscheidt, Meyer) seinen Sitz in Mannheim.
Wärmeenergie aus Mannheim wird auch nach Heidelberg in den blauen Wärmespeicher „Thermoskanne“ geliefert Die MVV Energie ist der größte kommunale Energieversorger in Deutschland. Die Berrang-Gruppe ist ein international operierendes Großunternehmen in der mechanischen Verbindungstechnik. Auf dem Mannheimer Maimarktgelände finden regelmäßig große Messen statt. Die bedeutendste ist der 400-jährige Mannheimer Maimarkt, der mit 1400 Ausstellern und 350.000 Besuchern Deutschlands größte regionale Verbraucherausstellung ist. Aber auch Europas größter Oldtimermarkt, die Veterama, findet jedes Jahr auf dem Maimarktgelände statt.

Mannheim ist der zweitgrößte Eisenbahnknoten in Südwestdeutschland. 2010 hielten im Hauptbahnhof täglich 238 Fernverkehrszüge, die Direktverbindungen unter anderem nach Hamburg, Berlin und Köln herstellen. Über die Schnellfahrstrecke Mannheim–Stuttgart besteht seit 1991 eine schnelle und leistungsfähige ICE-Verbindung in die Region Stuttgart. Mit der Neubaustrecke Rhein/Main–Rhein/Neckar ist eine vergleichbare Anbindung an die benachbarte Rhein-Main-Region in Planung, nachdem bereits seit der Eröffnung der Westlichen Einführung der Riedbahn (WER) 1985 von Frankfurt kommende Züge halten können, ohne im Hauptbahnhof wenden zu müssen. Seit 2007 führt die Europäische Hochgeschwindigkeitsverbindung Paris–Frankfurt (LGV Est européenne) durch Mannheim.

Der Rangierbahnhof ist nach Maschen der zweitgrößte in Europa. 2005 wurden täglich 30 internationale, 60 nationale und 440 regionale Güterzüge abgefertigt. Seit 2003 fährt die S-Bahn RheinNeckar, die fast den gesamten Rhein-Neckar-Raum erschließt und Linien bis in die Pfalz, den Odenwald und nach Südhessen führt. Vier der sieben S-Bahn-Linien fahren über den Mannheimer Hauptbahnhof. Den öffentlichen Nahverkehr in Mannheim versorgt seit 1878 die Straßenbahn. Zehn Stadtbahn- und zahlreiche Buslinien der RNV sind heute in Betrieb. Alle öffentlichen Verkehrsmittel können zu einheitlichen Preisen innerhalb des Verkehrsverbunds Rhein-Neckar benutzt werden. Das in den 1970ern begonnene U-Bahn-Netz Mannheim-Ludwigshafen wurde bis auf kleine Teilstücke aus Kostengründen nicht realisiert. Die einzige unterirdische Station in Mannheim ist die Haltestelle Dalbergstraße. Die U-Bahn-Planungen wurden mittlerweile eingestellt.