Das Rhein-Main-Gebiet besitzt nach dem Ruhrgebiet die größte Industriedichte in Deutschland. Von besonderer wirtschaftlicher Bedeutung sind die chemische und pharmazeutische Industrie mit dem Industriepark Höchst, Merck KGaA, Heraeus, SGL Carbon und Evonik. Das Rhein-Main-Gebiet ist zudem ein Zentrum des IT- und Telekommunikationswirtschaftszweiges. Im Maschinen- und Fahrzeugbau ist vor allem Opel in Rüsselsheim am Main zu erwähnen, daneben Automobilzulieferer wie Continental. Zahlreiche ausländische Automobilkonzerne haben hier ihre deutschen oder europäischen Zentralen angesiedelt.

Der Flughafen Frankfurt Main ist ein besonders wichtiger Wirtschaftsstandort und bildet mit den dort ansässigen Unternehmen für 81.000[64] Arbeitnehmer die größte Arbeitsstätte Deutschlands (Stand 2016). Wichtige Arbeitgeber sind der Flughafenbetreiber, die Fraport AG, die Deutsche Lufthansa, weitere Fluggesellschaften, Frachtunternehmen, Bodenabfertigungsdienste, Hotels und Geschäfte. Außerhalb dieser Region sind in Mittelhessen in Wetzlar beispielsweise Unternehmen mit Weltruf angesiedelt. Dort ist mit Leitz, Leica, Minox, Hensoldt (Zeiss) das Zentrum der optischen, elektrotechnischen und feinmechanischen Industrie in Deutschland sowie das Unternehmen Buderus beheimatet. Die Fulda Reifenwerke, das Volkswagenwerk Kassel in Baunatal sowie der Lokomotivbau in Kassel bei Bombardier Transportation haben ebenfalls größere Bedeutung. Ebenso ist in Nordhessen mit dem Original Teile Center der Volkswagen AG das europaweit größte Ersatzteilelager niedergelassen, das von der Volkswagen Original Teile Logistik vernetzt wird, sowie mit den Viessmann Werken ein bedeutender Hersteller von Heiztechnik-Produkten.

Der Finanzplatz Frankfurt am Main ist ein wichtiges internationales Finanzzentrum. Dabei ist zunächst an die Europäische Zentralbank und die Deutsche Bundesbank zu denken. In Frankfurt haben die Zentralen der vier größten deutschen Banken Deutsche Bank, DZ Bank, die Förderbank KfW und Commerzbank ihren Sitz, daneben zahlreiche kleinere Banken, öffentlich-rechtliche und genossenschaftliche Kreditinstitute und mehr als 150 Niederlassungen ausländischer Banken. Auch ist Frankfurt der bedeutendste deutsche Börsenplatz mit der Frankfurter Wertpapierbörse. Versicherungsunternehmen haben sich mit Schwerpunkt Wiesbaden angesiedelt. Größter privater Arbeitgeber der Stadt ist mit rund 3900 Mitarbeitern die R+V Versicherung. Hinzu kommen Versicherer wie die DBV-Winterthur, die SV SparkassenVersicherung und die Delta-Lloyd-Gruppe. Erwähnenswert ist darüber hinaus die Lederindustrie in Offenbach.