Aus dem Umland von Ulm liegen bedeutende Funde des Paläolithikums vor, so einerseits beim benachbarten Blaubeuren und zum anderen einige Kilometer nördlich von Ulm im Lonetal (zum Beispiel in der Vogelherdhöhle). Sie weisen darauf hin, dass die Gegend am Rand der Alb zu Zeiten der Jäger und Sammler einen interessanten Lebensraum bot. Im Neolithikum war das Hochsträß schon früh besiedelt (z. B. Ulm-Eggingen); aus Ulm selbst gibt es Funde aus einer jüngeren Phase des Neolithikums. Eine nicht zu unterschätzende Rolle für die Entwicklung der Stadt Ulm als Verkehrsknotenpunkt haben der Verlauf der Flüsse Donau und Iller und der zwischen Ulm und Geislingen leicht zu bewältigende Übergang über die Schwäbische Alb durch die von Süden und Norden weit in die Albhochfläche einschneidenden Flusstäler von Blau, Kleiner Lauter, Lone, Brenz, Kocher und Fils.

Ulm ist ebenso ein traditionsreicher Standort der Nutzfahrzeugindustrie. Schon 1866 gründete der Ulmer Feuerwehrkommandant Conrad Dietrich Magirus eine Fabrik zur Herstellung von Feuerwehrgeräten (siehe dazu: Magirus). Dort wurden 1892 die erste Drehleiter, 1903 die erste selbstfahrende Dampffeuerspritze, ab 1916 Lastkraftwagen und ab 1919 Omnibusse gebaut. 1935/36 wurde die Firma Magirus von Klöckner-Deutz aus Köln übernommen. Nach dem Zweiten Weltkrieg stieg die nach dieser Fusion auf dem Markt etablierte Nutzfahrzeugmarke Magirus-Deutz zu Deutschlands zweitgrößtem Lkw- und Omnibushersteller sowie zum deutschen und europäischen Marktführer für Feuerwehrfahrzeuge auf. Zwischen 1975 und 1983 ging die Marke Magirus-Deutz mit dem Ulmer Nutzfahrzeugwerk in der zum italienischen Fiat-Konzern gehörenden Iveco auf, die zwar den Markennamen Magirus-Deutz einstellte, nicht aber die Produktion in Ulm. Während Feuerwehrfahrzeuge weiterhin hergestellt wurden, wurde die Herstellung von LKW (Iveco Stralis) 2012 nach Madrid verlagert und nur das Entwicklungszentrum in Ulm belassen. Der ehemalige Mutterkonzern von Magirus-Deutz (die heutige Deutz AG) baut in Ulm nach wie vor Motoren. Das Ulmer Werk von Deutz wurde zum unternehmensinternen Zentrum für luftgekühlte Dieselmotoren ausgebaut.

n Ulm sind aus dem Automobilsektor ferner neben der Daimler AG mit dem von Richard Meier gebauten Forschungszentrum auf dem Oberen Eselsberg auch die Audi AG und BMW mit eigenen Forschungsabteilungen im Science Park II vertreten. Der Buchhersteller Ebner & Spiegel GmbH mit Sitz in Ulm fertigt mit etwa 500 Mitarbeitern mehr als 70 Mio. Bücher jährlich. Ebner & Spiegel ging 2002 aus dem 1817 gegründeten J. Ebner Graphische Betriebe GmbH & Co. KG sowie der 1930 durch Franz Xaver Spiegel gegründeten Franz Spiegel Buch GmbH hervor. Nach dem Zusammenschluss der beiden Traditionshäuser investierte die international agierende Gruppe CPI aus Paris 13 Millionen Euro in die Modernisierung des Rotationsdrucks und der Binderei im Ulmer Werk.