Erstmals 741 erwähnt, erlangte Heilbronn 1371 den Status der Reichsstadt und entwickelte sich aufgrund seiner Lage am Neckar ab dem späten Mittelalter zu einem bedeutenden Handelsplatz. Zu Beginn des 19. Jahrhunderts wurde Heilbronn eines der Zentren der frühen Industrialisierung in Württemberg. Die Heilbronner Altstadt wurde beim Luftangriff vom 4. Dezember 1944 vollständig zerstört und in den 1950er Jahren wieder errichtet. Aus dieser Zeit stammen heute die meisten Bauwerke der Innenstadt.

Die Heilbronner Gewerbestruktur hat sich beständig gewandelt. Dominierten zu Beginn der Industrialisierung Betriebe der Nahrungs- und Genussmittelindustrie, der chemischen sowie der Papier- und der Silberwarenindustrie, so gesellten sich diesen bald die Branchen Steine und Erden sowie Textil hinzu. Manche Industriezweige wie etwa die Textil- und die Silberwarenindustrie sind heute vollkommen verschwunden, während sich andere neu angesiedelt haben, etwa die holz- und die metallverarbeitende Industrie. Heute haben vor allem die Metallindustrie (Kraftfahrzeugzubehör und Werkzeugbau), die Elektroindustrie, der Nahrungs- und Genussmittelwirtschaftszweig, die Papier- und Druckindustrie, die chemische Industrie sowie der Salzbergbau Bedeutung. Im Jahr 2010 umfasste der Wirtschaftsstandort Heilbronn rund 92.000 Arbeitsplätze. Die zehn größten Arbeitgeber sind: Campina, Heilbronner Stimme, Illig Maschinenbau, Kaufland (und Kaufland-Stiftung), Kreissparkasse Heilbronn, Landratsamt Heilbronn, SLK-Kliniken, Südwestdeutsche Salzwerke, Unilever und die Stadt Heilbronn selbst. Die Industrialisierung in Heilbronn ging von der Heilbronner Papierindustrie aus. Während die Papierherstellung der Gebrüder Rauch und von Gustav Schaeuffelen bereits bis zum Zweiten Weltkrieg einging, haben Papierverarbeiter und -großhändler wie Baier & Schneider (Markenname Brunnen), Berberich Papier, Mayer-Kuvert und Kilian-Verpackung bis heute Bedeutung.

Das Unternehmen Wolffkran, im Jahr 1854 von Friedrich August Wolff in Heilbronn als Eisengießerei gegründet, ist einer der ältesten Kranhersteller in Deutschland. Heute sitzt die Firmenzentrale des inzwischen internationalen Kranherstellers in Zug in der Schweiz. Wolffkran produziert nach wie vor Baukrane in Heilbronn, seit 2008 auch in Luckau. Das Chemieunternehmen Brüggemann wurde 1868 in Heilbronn gegründet. Das Unternehmen stellt hauptsächlich Alkohole, Kunststoffadditive, Reduktionsmittel und Zinkverbindungen her. Das Unternehmen „Schill+Seilacher“ (Chemikalien für die Lederherstellung) wurde 1877 von Christoph Seilacher und seinem Schwager Karl Schill in Heilbronn gegründet, aber bereits 1881 nach Stuttgart-Feuerbach verlegt. Heute befindet sich der Firmensitz in Böblingen. Seit 1914/15 besteht das Unternehmen KACO, ein weltweit tätiger Hersteller von Spezial-Dichtungen und Wechselrichtern, der inzwischen zur chinesischen Zhongding Group gehört. Ab 1925 bestand in Heilbronn ein Automobilwerk des Neckarsulmer Unternehmens NSU, das 1928 von Fiat übernommen wurde und fortan NSU-Fiat-Personenkraftwagen baute. In den Jahren 1952 bis 1955 wurde dort ein Modell des Fiat 500 gefertigt, 1960 das Modell 1100 D. Ab 1973 war Fiat Deutschland eine bloße Vertriebsgesellschaft mit Sitz in Heilbronn, die Zentrale wurde 1996 nach Frankfurt am Main verlegt. In Heilbronn sind weitere Unternehmen des Konzerns wie die Fiat Bank GmbH ansässig. Das Maschinenbauunternehmen Illig wurde 1946 in Heilbronn gegründet und ist spezialisiert auf Form- und Stanzmaschinen, vor allem auf Thermoformmaschinen. Das Unternehmen zählt inzwischen zu den zehn größten Arbeitgebern in der Stadt.